プロテイン・プレシジョン： 「標的タンパク質の分解を利用する

タンパク質は、アミノ酸がさまざまな組み合わせで結合した鎖であり、多種多様な機能を果たす。これらは細胞の重要な構造成分であり、細胞の機能と身体組織を構築する調節に役立っている。しかし、正常な細胞機能、生存、増殖に必要な様々なタンパク質の適切なバランスを維持するためには、細胞プロテオームの継続的な調節が不可欠である。タンパク質は、細胞内の平衡を保つために細胞内または細胞外で継続的に分解され、一般にタンパク質のホメオスタシスと呼ばれている。標的タンパク質分解剤産業は、予測期間2024-2035年の間、年率32%（CAGR）で成長する。

ユビキチン・プロテアソームシステムは、タンパク質分解とターンオーバーの制御に関与する主要な制御機構の一つである。ユビキチン・プロテアソーム系は、複数の代謝および調節機能に関与していることから、タンパク質の恒常性を制御する細胞機構の重要な一部と考えられている。いくつかの臨床症状、特に癌は、突然変異や制御されない細胞分裂によって引き起こされるタンパク質の機能異常としばしば関連している。さらに、タンパク質のミスフォールディングは、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病など、様々な神経変性疾患の原因となることが知られている。

これらの疾患におけるタンパク質のホメオスタシスの役割に関する広範な研究により、UPSの様々な構成要素を標的とし、タンパク質の効率的な分解を可能にする低分子化合物の開発への道が開かれた。疾患関連タンパク質に結合し、その異常な機能を阻止する特異的阻害剤は、このような疾患において顕著な治療の可能性を示している。しかしながら、これらの阻害剤は、足場タンパク質、転写因子、その他の非酵素的タンパク質など、いくつかの潜在的な標的には結合できない。

そのため、低分子分解剤を用いて、様々な病原性タンパク質の分解を選択的に誘導することが、代替的なアプローチとして用いられてきた。低分子誘導タンパク質分解は、広範なタンパク質を標的として分解する潜在的な戦略として台頭してきている。これは、低分子が目的のタンパク質とE3リガーゼに同時に結合し、タンパク質のユビキチン化とそれに続くプロテアソーム分解を促進する触媒的三元複合体を形成するものである。次の図は、標的タンパク質分解酵素が提供する利点のいくつかを示している。

新規治療法としてのタンパク質分解誘導は、製薬業界で大きな注目を集めている。そのため、複数の大手製薬会社やその他の業界関係者がタンパク質分解療法や技術の開発に積極的に貢献しており、標的タンパク質分解市場の成長に貢献している。
標的タンパク質分解市場に参入している主要企業には、Arvinas社、Kymera Therapeutics社、Monte Rosa Therapeutics社、Lycia Therapeutics社などがある。

標的タンパク質分解の概要
タンパク質分解は、人体におけるタンパク質の平衡維持に重要な役割を果たしている。一般に、低分子阻害剤、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、モノクローナル抗体などが、特定の病原性タンパク質に結合してその活性を阻害し、治療効果を得るタンパク質分解に利用されてきた。しかし、既存の阻害剤は、病気の原因となるタンパク質の20％以下という限られた病原体にしか結合せず、80％は治療不可能な標的として残されていた。この限界が、標的タンパク質分解アプローチの開発に道を開いた。標的タンパク質分解は、低分子化合物の細胞機構をハイジャックすることにより、病気の原因となるタンパク質を破壊する新しい創薬アプローチである。タンパク質の分解を担うこの様式は、タンパク質分解剤として知られている。タンパク質分解薬は、E3ユビキチンリガーゼを目的のタンパク質に引き込み、ユビキチン化とそれに続くプロテアソームによるタンパク質分解を仲介する二機能性低分子化合物である。

標的タンパク質分解酵素には様々な種類があり、様々な開発段階で研究されている。これには、プロテオリシス標的キメラ（PROTACS）、エンドソーム標的キメラ（ENDTACS）、光化学標的キメラ（PHOTACS）、疎水性タグ、免疫調節イミド薬（IMIDS）などの分解剤が含まれる、 分子接着剤、選択的ホルモン受容体分解剤（SHRDS）、特異的・非遺伝的アポトーシス抑制タンパク質（IAP）依存性タンパク質消去剤（SNIPERS）、デユビキチナーゼ（DUB）阻害剤、デグロニミド、 細胞内クリック形成タンパク質分解標的キメラ（CLIPTACs）、半導体ポリマーナノPROTAC（SPNpro）、浮遊体PROTAC、抗体-PROTACコンジュゲートおよび抗体ベースのPROTAC（AbTACs）、リソソーム標的キメラ（LYTACs）、 リボヌクレアーゼ標的キメラ（RIBOTAC）、転写因子-PROTAC（TF-PROTAC）、シャペロン介在タンパク質分解（CHAMP）、生物学的PROTAC（bioPROTAC）、特異的ブロモドメインおよびエキストラターミナルドメイン（BET）分解剤。

標的タンパク質分解酵素の産業経路
タンパク質の基質が標的となり得る経路は数多くあり、例えば、細胞内に存在する未分化タンパク質応答分解（UPR）、小胞体関連タンパク質分解（ERAD）、ユビキチン・プロテアソーム系経路などがある。ユビキチン・プロテアソーム系経路は、タンパク質の機能と安定性を制御する重要なメカニズムの一つであることは特筆に値する。ユビキチン・プロテアソーム系経路は、酵母から哺乳類まで、すべての真核生物に見られる高度に保存された経路である。真核細胞において、UPPはほとんどの短命タンパク質の標的分解に必須である。このシステムは、細胞増殖、転写制御、アポトーシス、免疫、発生において中心的な役割を果たしている。この経路は、タンパク質分解のプロセスを促進する複数のクラスの制御酵素と基質から構成されている。

治療分野 ターゲットタンパク質分解酵素産業
標的タンパク質分解薬は、細胞の自然な機構をハイジャックする能力を持つため、多様な治療領域で利用される道を開いた。現在、複数の標的タンパク質分解企業が、乳がん、前立腺がん、多発性骨髄腫などの様々ながん疾患や非がん疾患に対する標的タンパク質分解剤の評価を行っている。以下の図は、標的タンパク質分解企業が開発中の分解剤が標的とする様々な治療領域を示している。

標的タンパク質分解装置産業が提供する利点
タンパク質分解剤は選択的なタンパク質を標的とするため、非疾患関連タンパク質への影響を軽減し、高い特異性を提供する。これは主に、これらの分解剤がタンパク質の破壊に活性部位を必要とせず、細胞機構を変化させることで選択的にタンパク質を死滅させることができるという事実による。さらに、これらの分解剤はリンカーの長さを最適化し、三元複合体の安定化に役立つ。既存の低分子阻害剤と比較して、標的タンパク質分解は適用範囲が広く、耐性を克服することができる。これにより、標的タンパク質分解アプローチは、転写因子、非酵素タンパク質、足場タンパク質などの「治療不可能な」タンパク質を標的とすることが可能となり、次世代治療法の臨床開発の幅が広がる。さらに、一つのタンパク質分解薬は、標的タンパク質のプロテアソーム分解を通じて、複数の病気の原因となるタンパク質を除去できる可能性がある。

しかし、阻害薬は一度に一つの病気の原因となるタンパク質しか阻害できない。さらに、様々な標的タンパク質分解技術を開発する企業の努力により、様々な治療戦略の汎用性を高める新規治療薬の開発につながる、異なる標的に対する個別化が可能になる。標的タンパク質分解治療薬が提供する様々な利点のおかげで、標的タンパク質分解薬を開発・商業化しようとする製薬業界とアカデミアのプレーヤー両方の関心がかなり高まっており、標的タンパク質分解市場の成長機会に貢献している。

将来の展望
標的タンパク質分解は、いくつかの先進的なタンパク質分解剤や治療オプションを提供することで、タンパク質分解とタンパク質のホメオスタシスの分野に革命をもたらした。これだけの利点があるにもかかわらず、標的タンパク質分解市場の大幅な成長を促進するためには、克服すべき重要な課題がある。その一つは、分解対象となるタンパク質の範囲を拡大し、様々な治療領域におけるこのアプローチの適用性を向上させることである。

さらに、標的タンパク質分解を従来の薬剤と統合することで、治療効果を高める包括的なアプローチが可能になる。しかし、分解経路と潜在的な副作用を明確に理解することが重要である。細胞透過性、溶解性、吸収性、低分子量、デリバリー機構の改善など、分解剤分子設計における技術的進歩が、標的タンパク質分解の効率と特異性を高める可能性が高いことは注目に値する。加えて、分解に利用可能なE3リガーゼは全体の2％未満であり、標的タンパク質分解の展望を形成する上で役立つ、新規かつ先進的なE3リガーゼを発見する機会を提供している。

さらに、臨床試験の継続的な進展は、標的タンパク質分解に基づく治療法の承認につながり、標準的な医療行為への統合への道を開く。現在、標的タンパク質分解市場で最大のシェアを占めているのは北米である。同地域がこの業界で優位を占める要因は数多くあるが、その中には、同地域に広範な製造能力を持つ老舗の医薬品開発企業が複数存在することも含まれる。しかし、認可の増加とタンパク質分解経路の理解により、標的タンパク質分解市場は他の地域でも大幅な市場成長を目撃することができる。前述の要因を考慮すると、標的タンパク質分解市場は予測期間中に有望な将来を遂げるものと思われる。

執筆者： Ajay Kumar（Roots Analysis社）

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