希少腎臓病： まれな腎臓病を探る

希少腎臓病は、少なくとも150種類以上の疾患が該当する疾患群である。腎臓疾患は、一般的な腎臓の機能に重大な影響を及ぼすことが知られており、多くの場合、血液中の老廃物や水分を濾過し、血圧、ヘモグロビン濃度、電解質バランスを維持する腎臓の能力を低下させる。腎障害には、短期的なもの（急性腎障害）と生涯にわたるもの（慢性腎障害）がある。比較的有病率が低いにもかかわらず、免疫グロブリンA腎症、ループス腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、膜性腎症、C3糸球体症などのまれな腎臓病は、まれな腎臓病の主要なタイプであると考えられている。このような希少腎疾患の診断、管理、治療は、特に多臓器合併症が存在する場合には複雑である。しかし、希少腎臓病の罹患率や有病率が上昇し、予後不良で高コストであることから、この領域での研究活動が活発化している。

腎臓病の要因
腎臓病の発症リスクを高める要因はいくつかあり、遺伝的原因や基礎代謝的原因（糖尿病、高血圧、加齢、肥満）などがあり、これらが他の要因と組み合わさると腎臓病の発症リスクが高まる。さらに、予後不良で高コストの希少腎臓病の発生率と有病率の上昇により、この領域での研究活動が活発化している。

遺伝的原因： エピジェネティック制御の変化、対立遺伝子の不均一性、不完全浸透性、染色体の不活性化など。
基礎にある代謝的原因： 糖尿病、高血圧、加齢、肥満など。

その他の原因（生活習慣）： 不健康な食事、アルコール乱用、運動不足、喫煙など。

腎臓病に関する主な歴史的出来事

希少腎臓病の診断と治療に関する課題
希少腎臓病に関する課題には、罹患患者数の少なさ、モデル生物の不足、疾患の進行をモニターするためのバイオマーカーの不足、臨床的不均一性、医療政策の制約、複雑なケアの必要性などがある。これらについて以下に述べる：

臨床的不均一性：研究対象集団の不足、遺伝子検査へのアクセスの悪さ、表現型の違いなどから生じる。

不明な遺伝的原因： 大部分の希少腎臓病の分子的原因は不明であり、また、正確な遺伝カウンセリングや保因者検査ができないため、希少腎臓病の診断に支障をきたしている。

診断のためのバイオマーカーの不在： 遺伝子型と表現型の相関関係や予後マーカーがないため、希少腎臓病の診断や治療には困難が伴う。

不十分なモデル生物： これらのモデル生物には、世代時間や系統の影響などの限界がある。このような障害により、希少腎臓病治療薬の開発にこのようなモデルマウスを使用することには限界がある。

医療政策の制約： 希少腎臓病専門センターや遺伝子検査へのアクセスは限られている。さらに、保険適用が不十分であることも、希少腎臓病領域における大きな課題のひとつである。

希少腎臓病領域における技術の進歩
希少腎臓病は、遺伝的基盤を有することが知られており、進行性で、身体障害を伴い、生命を脅かすことが多い。さらに、希少腎臓病は非常に異質であるため、疾患特異的な標的を同定することが困難であった。ヒトへのトランスレーションが可能なバイオマーカーを同定するための新たな病態生理学的経路を調査し、医薬品開発の成功率を高めるために、次世代シーケンサー、オミックス解析、人工知能など、疾患臓器を直接プローブできる様々な技術が統合されつつある。

希少腎疾患領域における様々な技術の進歩について、以下に簡単に説明する：

次世代シーケンサー： 次世代シーケンシング技術には、与えられた表現型に関連するすべての遺伝子を効率的かつコスト効率よく同時に調べることで、遺伝性腎疾患の診断効率を高める能力がある。多遺伝子パネルの使用とともに、様々な診断変異スクリーニングにおける次世代シーケンシングの有利な応用が、アルポート症候群のような特定の希少腎臓病で示されていることは特筆に値する。

オミックス技術： オミックス技術は、腎腔内の生理学的プロセスについて疾患臓器を直接プローブする能力により、希少腎疾患の研究に機会を提供することができる。

コホートとバイオリポジトリ： 患者固有の情報の断片化は研究にとって大きな障害であり、この課題を解決するために、登録、データベース、バイオリポジトリが構築されてきた。European Platform for Rare Disease Registriesが、個々の希少腎臓病登録間の情報交換を発展させるための手段を提供していることは特筆に値する。

希少腎疾患領域における最近の動向
2023年10月、米国FDAは、尿中シュウ酸塩濃度を低下させる原発性高シュウ酸尿症治療薬としてRivfloza™（Novo Nordisk社が開発）を承認した。

2023年10月、Avanzanite Bioscience社とアイルランド、キプロス、マルタを含む欧州3カ国におけるシブナヤル®の販売契約を締結。

2023年8月、Cabaletta Bio社は自己免疫疾患患者を対象としたCABA-201の開発を進めるため、WuXi Advanced Therapies社と製造契約を締結した。

2023年8月、チヌーク・セラピューティクス社は、希少腎疾患患者を対象とした臨床・前臨床プログラムのパイプラインを拡充するため、ノバルティス社に買収された。
2023年6月、エベレスト・メディシンズは広東省医学科学院と腎疾患研究、科学革新、各種トランスレーショナル・スタディに関する契約を締結。

2023年5月、Cabaletta Bio社は売出しにより1億米ドルを調達し、製品候補であるCABA-201の開発に活用する予定である。

執筆者： Aanchal Chaudhary（Roots Analysis社）

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