分子のバイオコンジュゲーション： 治療における新たな進歩

バイオコンジュゲーションは、タンパク質、抗体、ペプチド、低分子などの分子を主成分とする、単一の安定したハイブリッドを形成するプロセスである。これらの分子は、ハプテン、酵素、同位体、蛍光タグ、キャリアタンパク質、ポリマー、粒子コンジュゲート、光反応性分子など、様々な様式でコンジュゲートすることができる。バイオコンジュゲーションは、タンパク質や抗体などの生体分子を主成分とするコンジュゲーションのサブセットである。

バイオコンジュゲーションは、個々の実体に内在する特性や機能を保持する能力を持つ複雑な構造を考案するために広く採用されている。典型的なバイオコンジュゲートは、標的分子（ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、脂質）、化学リンカー、治療薬（低分子、高分子）の3つの主要成分から構成される。このプロセスによって達成される相乗作用は、生体内での半減期が短い、溶解性が低い、免疫原性が高いなど、個々の分子に固有の制限を回避する。バイオコンジュゲーションは分子の安定性を高め、コンジュゲートされた生体分子をタンパク質分解から保護し、デリバリーシステムのターゲティング特性を向上させる。

バイオコンジュゲーションの概念は1970年代にさかのぼり、免疫原性の低下を調べるためにウシ血清アルブミン（BSA）をポリエチレングリコール（PEG）に結合させた。最近では、化学的コンジュゲーション戦略や生物工学的アプローチの出現により、安定で均質かつ部位特異的なバイオコンジュゲートを達成するために大きな進歩があった。最初の放射性医薬品ペプチド-薬物コンジュゲートLuthatheraが2018年に米国食品医薬品局（USFDA）により胃腸膵神経内分泌腫瘍の治療薬として承認されたことは特筆に値する。これはソマトスタチン由来ペプチドとDOTAを放射性同位元素77Luと複合化したものである。

分子のバイオコンジュゲーションは、コンジュゲートによる修飾がバイオイメージングやイムノアッセイの検出（直接/間接）につながる場合、生体分子標識とも呼ばれる。標識生体分子の検出を可能にするコンジュゲートには、蛍光タグ／蛍光色素、レポーター酵素（西洋ワサビペルオキシダーゼ（HRP）やアルカリホスファターゼ（AP））、ビオチン、ナノ粒子、量子ドット、同位体などがある。これらのコンジュゲートは、シグナル増幅と高い生物学的特異性により、複雑な生物学的プロセスの解明につながる。安定な（非放射性）同位体を用いたバイオコンジュゲーションが、低分子の動態や代謝の分析に広く用いられていることは注目に値する。さらに、薬物の体内動態や臓器毒性を引き起こす役割の理解を深めることができる。バイオコンジュゲーションと標識化は、バイオテクノロジーと現代化学生物学の領域において、生体分子の生物学的性能を向上させるために不可欠なツールとなっている。

多様な分子コンジュゲートとラベルによるバイオコンジュゲーション
分子（タンパク質、ペプチド、抗体、低分子）とコンジュゲート／ラベルの組み合わせは、治療や診断からドラッグデリバリーシステムの単離や特性解析に至るまで、様々な用途に豊富に使用されている。酵素、ストレプトアビジン、磁気ビーズ、光ルミネッセンス量子ドットなどのコンジュゲートは、疾患の原因となる物質を強固かつ高感度に検出するために生体分子と複合化される。

さらに、ELISAスクリーニングで抗体の産生を確認するために、低分子をキャリアタンパク質と結合させる。蛍光標識は、スクリーニングに使用される別のクラスの標識であり、がん細胞で発現するマーカーに特異的なリガンドの新規ファーマコフォアの探索に有益である。下図は、様々な分子と結合できる様々なタイプの分子コンジュゲートとラベルを強調したものである。

バイオコンジュゲーションと標識生体分子の応用とは？
バイオコンジュゲーション／標識と分子の組み合わせは、治療や診断からドラッグデリバリーシステムの単離や特性評価に至るまで、さまざまな用途に豊富に使用されている。コンジュゲートされた生体分子はスクリーニング目的で広く使用されており、免疫化学染色、蛍光顕微鏡、高含量分析（HCA）などの技術に採用されている。潜在的なリガンドのハイスループットなスクリーニングを得るために、低分子は生体分子と結合するコンジュゲートとして機能し、リガンドと結合するとプローブとして機能する。

酵素、ストレプトアビジン、磁気ビーズ、光ルミネッセンス量子ドットは、生体分子と複合体化することで、疾患の原因となる物質を強固かつ高感度に検出することができる。さらに、プローブ（金ナノ粒子）とのバイオコンジュゲーションは、複数の分析対象物を検出するバイオセンサーを形成するために行われる。さらに、ポリマー、糖、キャリア・タンパク質、脂質結合ペプチドは、様々な疾患に対するペプチド治療薬として機能する可能性を示している。さらに、キャリア・タンパク質とペプチドの複合体は、ペプチドに対する抗体の産生を容易にする。

タンパク質の高い特異性、プログラム可能性、生体適合性が、薬物キャリアとしての役割を担っていることは特筆に値する。しかしながら、細胞膜の不浸透性、迅速なクリアランス、貧弱な薬物動態のために制限されうるデリバリー能力を高めるためには、これらの生体分子の機能化が必要である。ポリマーや細胞透過性ペプチドのようなコンジュゲートは、治療効果を損なうことなく、これらの治療薬のデリバリーに大きく利用されてきた。

生体分子のバイオコンジュゲーションと標識化の進歩は、分子構造と相互作用の研究を促進し、創薬、検出、バイオセンシング、イメージングなど、多くの最先端分野で応用が可能である。また、コンジュゲートは、ナノ粒子を作製した後、ナノ吸着剤として作用する可能性があり、それによって、持続的かつ制御されたデリバリー、溶解性の向上、薬物の安全性など、いくつかの利点がもたらされる。

さらに、修飾の目的を果たすことができる単純なバイオコンジュゲートの開発にも注目が集まっており、その場合、分子は高度に安定で、選択的で、所望の機能化を提供することが期待される。しかし、現在では、得られたバイオコンジュゲートの特性を強化するために、新規なコンジュゲート／標識が設計されている。二重特異性アプタマーや抗体のような2つの抗腫瘍剤のバイオコンジュゲーションは、腫瘍を死滅させる治療効果と特異性を向上させる可能性を持つ、そのような新しい方法の一つである。

バイオコンジュゲーションとラベリング業務をサービスプロバイダーに委託するメリットは？
コンジュゲート分子や標識分子の開発に関連する重要な要因の一つは、クリックケミストリーの専門知識と、そのプロセスを実施するための信頼性の高い高度なバイオコンジュゲーション技術の利用可能性である。さらに、均質なバイオコンジュゲートの形成は、特に類似の官能基を持つ分子が存在する場合には複雑なプロセスとなる。

高度なバイオコンジュゲーション技術、これらのコンジュゲーション体に関連する技術的・スケールアップ的課題により、この分野の専門知識を有する関係者の信頼性が高まっている。さらに、コンジュゲートされた生体分子が様々な治療領域で臨床的に有望であることが実証されていることから、関係者はコンジュゲーションやラベリングサービスを提供するサービスプロバイダーの専門知識を活用している。

こうしたサービス・プロバイダーは、こうした製品の需要に対応するため、化学的・生物学的能力を積極的にアップグレードしている。これによって最終的には、適正製造基準（GMP）、規制遵守、品質に関連する問題など、関連する主要なトランスレーショナル課題を回避することができる。増大する研究努力、さまざまなコンジュゲート／標識生体分子の開発、さまざまな利害関係者の努力に後押しされ、業界のこのセグメントは、予測される将来において注目すべき成長を目撃する可能性が高い。

結論
ルーツアナリシスは、あらゆる動向を念頭に置きながら、コンジュゲーション・ラベリングサービス領域の市場動向に関する完全な情報を提供しています： タンパク質標識化、ペプチド標識化、低分子コンジュゲーション、抗体コンジュゲーションに焦点、2023-2035年』と題するこの報告書では、コンジュゲーションと標識化サービス市場について、顧客により良い意思決定をしていただくために、最近の活動内容をいくつか正確に掲載しています。この調査レポートは、2023年から2035年までのコンジュゲーションおよびラベリングサービス市場の成長予測に焦点を当て、主要な意思決定に関する質問への回答や市場予測分析についての詳細な情報を掲載しています。

執筆者：Prachi_Bhalla（Roots Analysis社）

お問合せ：Roots Analysisへのお問合せはデータリソース（office@dri.co.jp）までご連絡ください。