希少疾患の迅速な診断を可能にする HBA Support（遺伝性脳動脈瘤サポート）のRebecca Middleton氏にインタビュー

世界的な研究とゲノミクスの理解が進むにつれ、家族性脳動脈瘤症候群に関する見解も発展し続けています。この稀な疾患に遺伝的基盤があるかどうかを見極めることは、この疾患に罹患している、あるいは罹患するリスクのある家族に答えをもたらすことができます。

遺伝性脳動脈瘤（HBA）サポートの最高責任者兼創設者であり、ジェノミクス・イングランドの参加者パネルの副議長であるレベッカ・ミドルトンに、HBAサポートの活動についてインタビューしました。

世界では、遺伝性脳動脈瘤（HBA）のリスクがある人をスクリーニングするために、政府や医療機関はどのような取り組みを行っているのでしょうか？

2022年にHBAサポートを立ち上げたとき、私たちは初めて世界的な調査結果を発表しました。この時点まで、HBAの影響を受ける人々は、理解やナビゲートが困難な複数の情報源から情報をまとめようとしていることに気づくことがよくありました。私たちのTLR（Targeted Literature Review）は、この希少疾患に関するアクセス可能で信頼できる単一の情報源を作成するために、何百ものレポートや情報源を調査しました。私たちは、「有病率と発生率」、「病気のゲノム」、「国内および国際的なガイドライン」を含む3つの主要な分野を調査しました。

HBAの管理および治療をカバーする国内および国際的なガイドラインはほとんど存在しないことがわかりました。このことは、現在の臨床的アプローチが多様であることを示しています。HBAに特化したガイドラインがある場合、そのほとんどは高リスク者のスクリーニングに焦点を当てています。わずか7つのガイドラインが、頭蓋内動脈瘤を持つ2人以上の１親等も近親者、または脳動脈瘤の破裂と出血を経験した無症状の人に対するスクリーニング検査を提案しています。

家族性動脈瘤患者に対する治療推奨を検討した特定のガイドラインは1つしかありません。家族性疾患の方は、散発性頭蓋間動脈瘤の方よりも破裂のリスクが高いというエビデンスがあり、破裂の発生を回避するために、より厳格な治療レジメン（医療計画）が必要となる可能性があります。また、家族性疾患の自然史をよりよく追跡し、理解するための研究についても、私たちはわかっていません。

このようなガイドラインは、世界的に見ても貴重なものです。私たちは、スクリーニングのアドバイスに加え、この点をさらに検討したいと考えています。私たちは、厳密な「2人以上の一親等親族」のパターンに従わない患者さんの例を多く見てきましたが、家族性のクラスターがあり、それを調査し、スクリーニングの可能性を探る価値があると思います。一般的な疾患のようにエビデンスの標準が達成できないこの稀な疾患に対するスクリーニングの分析的アプローチを探りたい。また、スクリーニングやサーベイランスを通じて、患者の経験を反映させ、監視することを望みます。この病気の自然史とゲノミクスの基礎をよりよく理解することによってのみ、正しい政策の枠組みを実施し、患者さんに合わせたケアパスをサポートすることができるのです。

現在の技術では、HBA患者の診断を改善するために、さらにどのようなことができるとお考えですか？

簡単に言えば、より大きな認識とより多くのデータが必要なのです。臨床の場でも、地域社会でも、この疾患に対する認識は非常に重要です。この病気が理解されればされるほど、患者さんとそのご家族にとってより良い結果をもたらすことができるのです。この病気は、「運が悪かった」と説明されるケースもあります。しかし、世代が上がるにつれて、家族のパズルのピースが組み合わされ、この遺伝性疾患について適切な質問がなされるようになってきています。

NHS（国民医療保険サービス）スコットランドの情報によると、英国では成人の3％が脳動脈瘤を持っています。  つまり、未破裂脳動脈瘤は10万人に3,000人程度が罹患していることになります。この3,000人のうち何人が家族性疾患であり、命を救う可能性のある検診を受けるべきかわかっていません。 しかし、この家族性患者集団は、生命を脅かす出血のリスクがより高いことは分かっています。

脳動脈瘤の家族歴がある人は、自分も脳動脈瘤になる可能性が高いという研究結果が出ています。しかし、一般集団における家族性疾患の有病率と発生率を報告した研究はありません。このデータは、この稀な疾患に罹患する全個体数を予測する上で貴重な知見となるであろう。

世界的に見ると、私たちの研究から、脳動脈瘤の強い家族歴がある場合、未破裂脳動脈瘤になる確率は2.3％～29.4％であるのに対し、一般集団では0.2％～8.8％であることがわかりました。

現在、家族性疾患のスクリーニングと診断は、MRIやCTスキャンで確認し、さらに家族歴を探ってパターンを確認することで行っています。いずれは、遺伝子検査でこの病気を発見できるようになりたいと考えていますが、まずは、この病気の遺伝的基盤をより深く理解することが必要です。それまでは、専門の遺伝カウンセラーによる家族歴の調査や、脳ドックに頼ることになります。

現時点での世界の有病率と発症率のデータは非常に限られています。私たちは、この希少疾患の有病率をモニタリングする方法をよりよく理解し、検討するために、イングランドのNHS（医療保険サービス）とそのNational Congenital Anomaly and Rare Disease Registration Service（全国先天性異常・希少疾病登録サービス）に相談しています。より良いデータと追跡ができれば、この病気の自然史をより深く知ることができ、より多くの家族をサポートし、患者さんの迅速な診断を可能にし、命を救うことができるようになり、また、必要とされる科学研究をより良く方向づけ、可能にすることができます。

HBAの遺伝子検査の有無と今後についてコメントをお願いします。

私たちの研究により、30以上の遺伝子の変異が家族性脳動脈瘤発症の感受性を高めることが示唆されていることが判明しました。このうち6つの遺伝子は、いずれも血管壁の強さに関わるもので、2つ以上の研究にわたって家族性疾患に関与していました： NOTCH3、CDKN2BAS、SOX17、ARHGEF17、ANGPTL6、LOXL2です。

感受性に寄与することが示唆される複数の遺伝子変異があるにもかかわらず、家族性疾患を引き起こす遺伝子候補の「確定」リストは存在しません。遺伝的候補のリストを統合し、遺伝的スクリーニング手段を検討・開発できるようにするためには、さらなる研究が必要である。最終的には、高リスク者を特定し、破裂や個人とその家族への致命的な影響を避けるための予防的な治療を提供することができるようになります。

遺伝子スクリーニングが可能になることで、リスク者の早期診断や予防対策にどれほどの影響があるのでしょうか？

悲しいことに、家族性脳動脈瘤症候群が個人とその家族に与える壊滅的な影響を、私は直接知っています。 私は母と祖母を脳動脈瘤で亡くしており、私の人生に大きな影響を与えました。 私は5年近く前に動脈瘤と診断され、その治療のための手術を受け成功しました。18歳を過ぎた娘たちと幼い姪っ子2人は、この病気の兆候を探すために、定期的に脳ドックを受け、検査に伴う不安な思いをすることになります。将来的には、遺伝子検査によって、病気のかかりやすさを調べ、個人個人に合ったケアプランや経路を提供し、不安を軽減し、不必要で費用のかかる脳ドックから解放されることでしょう。

より多くの研究と資金があれば、この病気の遺伝的基盤をよりよく理解することができ、何年も悩む家族や親族を救うことができるのです。これは、家族にとって人生を変えるものであり、かなりの資源を節約することができます。その時まで、HBAサポートは、恐怖を軽減し、知識を向上させるためのサポートと情報のネットワークを通じて、影響を受ける人々をサポートするために待機しています。

参考情報：HBA Supportは、レベッカとエマ・ミドルトンによって2020年に設立され、家族性脳動脈瘤の患者さんやそのリスクを抱える可能性のある方、ご家族をサポートし、情報を提供することを目的としています。また、希少疾患としての認知度を高め、命の向上と救いを目指します。

情報源：Clearstate Insights posts　(EIU Clearstate)

EIU Clearstate：EIU Clearstate（EIUクリアステート）は（英国）エコノミスト・インテリジェンス・ユニットの子会社で、ヘルスケア市場を中心としたリサーチ・コンサルタント会社 です。同社は臨床化学検査、免疫化学検査、血液検査、尿検査、癌検査、感染症などの体外診断検査市場に特化したデータセットを提供しており、特にアドバイザリー サービス であるIVD Gateway（IVD、In Vitro diagnostics）は医療機器や製薬会社のための情報を提供しています。